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自身免疫性胰腺炎合併炎症性腸病的疾病特點

本研究旨在研究IBD相關AIP的臨床表型以及IBD患者合併AIP時的轉歸。

作者丨浙江大學醫學院附屬第一醫院消化內科俞陌桑虞朝輝

來源|醫學界消化肝病頻道(CCCF—IBD學習驛站出品)

Features of Autoimmune Pancreatitis Associated with Inflammatory Bowel Diseases

Diane Lorenzo, Frédérique Maire, Carmen Stefanescu, Jean-Marc Gornet, Philippe Seksik, Mélanie Serrero, Barbara Bournet, Philippe Marteau, Aurelien Amiot, David Laharie, Caroline Trang, Benoit Coffin, Guy Bellaiche, Guillaume Cadiot, Catherine Reenaers, Antoine Racine, Stephanie Viennot, Arnaud Pauwels, Guillaume Bouguen, Guillaume Savoye, Anne-Laure Pelletier, Guillaume Pineton de Chambrun, Pierre Lahmek, Stéphane Nahon, Vered Abitbol

摘要

背景與目標:自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)是一種罕見的與炎症性腸病(inflammatory bowel diseases,IBD)相關的疾病,本研究旨在描述患有IBD的AIP患者其疾病表型及預後。

方法:選取2012年7月至2015年7月間在比利時和法國進行一項多中心研究中患有AIP的IBD患者,對這些病例進行回顧性研究。AIP的確診主要根據對胰腺大體標本或細針穿刺活檢標本的組織學分析。1型AIP主要根據影像學表現、對激素治療的反應以及IgG4水準和其他器官受累情況確診。2型AIP則根據影像學表現、對激素治療的反應以及與IBD的相關性診斷。本研究的首要目的是收集IBD相關AIP患者的臨床特點,並採用多元分析,比較單純IBD患者和合併AIP的IBD患者之間的特點。

結果:我們分析了23個中心的91名同時患有AIP和IBD的患者(其中47名女性患者),91名患者中,58名為潰瘍型結腸炎(ulcerative colitis,UC)患者,33名為克羅恩病(Crohn disease,CD)患者;89名患有2型AIP,2名患有1型AIP。AIP患者的初次診斷年齡為35±12歲,IBD患者的初診年齡為32±12歲。19名患者(21%)在診斷為IBD之前確診AIP。患者平均隨訪時間為5.7±4.9年,共31名患者(34%)復發,11名患者(12%)繼發糖尿病,17名患者(19%)繼發胰腺外分泌功能缺陷。UC患者中,與AIP發病相關的因素有直腸炎(OR=2.9,95%CI,1.3-6.3;P=0.007)和結腸切除術(OR=7.1,95%CI,2.5-20;P=0.0003)。CD患者中,與AIP發病相關的因素有較少的肛周病變(OR=0.16,95%CI,0.03-0.77;P=0.023),沒有併發狹窄和穿孔的CD(OR=6.7,95%CI,1.25-33.3;P=0.0029),以及結腸切除術(OR=27.8,95%CI,3.6-217;P=0.0029)。

結論:本研究對AIP和IBD患者的多中心回顧性分析顯示,在隨訪時間內,大部分病人出現了2型AIP。2/3的UC患者出現了直腸炎,1/3的CD患者有炎症表現。合併AIP的IBD患者比單純IBD患者有較高的概率曾行結腸切除術。

簡介

自身免疫性胰腺炎(AIP)合併炎症性腸病(IBD)是十分罕見的。胰腺炎合併IBD的病例最早源於組織病理學的報導。1995年,Yoshida等人首次將激素敏感的慢性胰腺炎命名為“自身免疫性胰腺炎”,2001年,IgG4抗體的發現使人們對該病有了更全面的理解。在過去的幾十年間,對於AIP的分類方式有好幾種觀點。根據組織學和臨床表現可以將AIP分為兩類:淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(1型AIP)和特發性導管中心性胰腺炎(2型AIP)。近來,Shimosegawa等人發表了AIP診斷標準國際共識,認為1型AIP是一類IgG4相關的疾病,在50歲男性人群中高發。2型AIP則是一種特發性的中心性胰腺炎,與顆粒樣上皮病變有關,發病率男女相等,好發於30歲至40歲的年輕人群。這類患者的IgG4水準往往是正常的,約有20~30%的患者有IBD相關。

鮮少有資料顯示AIP發病率和流行率與IBD之間的關係。已有對AIP和IBD患者的研究大多為小樣本的個案報導。最近日本一項研究在1741名IBD患者中發現有7例AIP患者,發病率僅有0.4%。Barthet等人也報導了6例AIP合併IBD的病例。Marie等人則在16個2型AIP患者中發現了5個IBD病例。Kawa等人評估了52名IBD患者,發現了11例2型AIP患者。Hart等人則發現42名2型AIP患者中19名患有IBD。

物件和方法

物件選擇

本文回顧性的選取了2012年7月至2015年7月間在法國和比利時GETAID機構三級轉診的病人。GETAID的消化科醫生上報所有患有AIP的IBD病例。所有程式經倫理委員會批准。

入選標準

所有患者同時患有AIP和IBD,根據ECCO指南對IBD進行確診,僅選取符合2011年ICDC標準的AIP患者入組。ICDC標準主要依據AIP的5個基本特徵來診斷:胰腺是指和導管的影像學表現,血清IgG4水準,其他器官受累,組織學表現以及對激素治療的反應。根據診斷的可靠性,每個特徵被分為1分和2分。對於1型、2型AIP的診斷可分為確診和疑診兩種。所有患者入組前均根據AIP診斷標準,經過診斷網路和專家意見審核而確診。

排除標準

存在下列情況的病例需被排除:飲酒大於1杯/天,膽石症,血鈣高於3mmol/L,既往有腹部放療史,上腹外傷史,瘤樣導管梗阻,以及囊性纖維化跨膜調節因數、絲氨酸蛋白酶抑制劑域蛋白1(kazal 1)或陽離子型胰蛋白酶陽性的患者。可疑的藥物所致胰腺炎,接受巰嘌呤類藥物或水楊酸鹽類藥物的急性胰腺炎也被排除在外。此外,還根據CT、MRI或超聲內鏡的結果排除其他原因的胰腺炎。

定義

AIP需要通過對胰腺大體標本或超聲內鏡下細針穿刺活檢(EUS-FNA)取得的標本進行的組織學分析才能確診。根據病理檢查結果,淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(LPSP)被定義為1型AIP,特發性導管中心性胰腺炎(IDCP)是2型AIP。LPSP病理表現為外周淋巴管的漿細胞浸潤,伴有閉塞性靜脈炎、輪輻狀纖維化,IgG4+細胞大於10個/高倍視野。IDCP同樣有外周淋巴管漿細胞的浸潤以及輪輻狀纖維化的表現,同時還可見粒細胞上皮損傷。

疑診1型AIP的患者,主要根據影像學標準、對激素治療的反應、血清IgG4水準大於140mg/dl、以及其他器官受累情況(膽管炎、涎腺炎、腹膜後纖維化等)。疑診2型AIP的患者同樣需要影像學證據支援,根據其對激素治療的反應、與IBD的關係來進行診斷。

根據ICDC影像學標準:AIP表現為胰腺實質彌漫性或局限性的腫大,伴有延遲強化;主胰管的多處狹窄或節段性狹窄,不伴有主胰管擴張或不規則狹窄。

AIP相關的膽管炎表現為膽管壁的增厚或膽管的不規則狹窄。胰頭部的膽管狹窄一般不認為是膽管炎。膽管炎患者需要接受激素治療。

IBD相關的原發性硬化性膽管炎(PSC)的診斷基於肝臟病理學檢查。PSC激素治療效果不佳,一般使用烏索去氧膽酸進行治療。

資料收集

採用標準化匿名問卷收集病人資訊,記錄在資料庫中。

IBD

收集患者的下列資訊:性別、初診年齡、吸煙史、家族史、IBD病程、CD病灶及表現、根據Montreal標準的UC嚴重程度、腸外表現、外科手術史、發生腫瘤的情況、既往治療史。

AIP

收集患者的下列資訊:初診年齡、AIP類型、其他器官受累情況、AIP既往治療史、復發情況、病情進展(糖尿病、胰腺外分泌功能受損)、隨訪時間。

AIP患者的激素治療一般為40 mg/天,連用4周,之後每週逐漸減量5 mg。所有急性AIP的患者需接受禁食、靜脈營養支持和止痛治療。對症狀未得到明顯改善的患者予糖皮質激素治療。根據臨床表現以及影像學改變來判斷患者症狀是否緩解。

AIP復發指患者再次出現AIP的相關症狀如腹痛、梗阻性黃疸以及胰腺外症狀等。近來某些研究中,胰腺內分泌和外分泌功能也被列為考察指標之一。胰腺外分泌功能不足是指糞便中彈性酶<200 μg/g,或停止脂肪瀉。糖尿病指血糖>7 mmol/l或糖化血紅蛋白>6%。

實驗設計

本研究的第一部分是AIP和IBD的特點和轉歸。

本研究的第二部分是比較伴和不伴AIP的IBD之間的症狀差別。匹配IBD類型、性別、年齡和IBD初診年齡後,每個合併AIP的IBD病例均與2例不患AIP的IBD病例(對照組)相比較。對照組的病例均從多中心前瞻性研究的IBD資料庫中提取。

資料分析

描述性統計用於分析患者的一般特點。其他資料用平均值±標準差(SD)的形式表示。IBD和AIP之間的關係用單因素分析和多因素分析進行評估。單因素分析中,定量變數用T test進行統計,定性變數用卡方核對總和Fisher精確檢驗進行統計。多因素分析用於統計兩者之間的關係,用回歸分析計算OR值、95%CI。所有的統計分析用SPSS18.0進行,p <0.05被認為是有統計學顯著性差異。

結果

患者一般資料

來自23個GETAID中心的114例疑診為IBD合併AIP的患者被納入了研究。21名患者不具備AIP的典型影像學表現被排除,2名患者被診斷為其他原因的胰腺炎也未納入統計,共93名患者(47名女性)的資料用於本研究(圖1)。89名患者為2型AIP,2名患者為1型AIP;56(64%)患者患有UC,33名為CD患者。

IBD和AIP的患者的基本資料如表1所示。AIP患者的初診年齡為35±12歲,IBD的初診年齡為32±12歲。IBD的平均病程為8.2±7年,AIP患者的平均隨訪時間5.7±4.9年。在診斷為AIP時已確診為IBD的患者(72名)中,52名(72%)為活動性IBD患者,18名(20%)接受了結腸切除術(11名在診斷為AIP後切除(61.1%))。7名患者(8%)為家族中首位IBD患者,21名(23%)為吸煙患者。

25名患者(27%)IBD的腸外表現,如風濕病(n=22)、眼睛受累(n=2)以及皮膚病的表現(n=1)。4名患者經病理檢查證實伴有原發性硬化性膽管炎(PBC大約在AIP診斷前1~4年發病)。

IBD的表現

潰瘍性結腸炎

58名IBD患者為UC患者,病變範圍分別為直腸(20,34%)、左半結腸(18,32%)和全結腸(20,24%)。13名患者(22%)接受了結腸切除術,其中2名左半結腸炎患者,11名為全結腸炎患者,分別因為急性結腸炎(n=12)和非腺瘤養異型增生(n=1)接受手術。其中10名在診斷為AIP後接受手術。

克羅恩病

共有33名CD患者,病變分別累及回腸(8,22%)、回結腸(13,40%)、結腸(12,38%)以及上消化道(4,12%),6名患者有肛周病變。CD患者的主要表現為炎症反應(29,87%)、狹窄(2,6%)以及穿孔(2,6%)。

7名患者接受了胃腸外科手術,包括5例結腸切除術和結直腸切除術、1例小腸切除術以及1例回結腸切除術。外科手術的指征為急性結腸炎(n=4)和結腸瘺管形成(n=1)。4名患者在診斷為AIP之前進行手術,2名患者由於瘺管形成行肛周手術。

AIP的表現

14名患者確診為AIP(5例外科手術標本,9例EUS-FNA標本),77名為可疑AIP患者。所有患者均有AIP的典型影像學表現,每個病人接受1~3種影像學檢查,87位元患者(96%)接受了CT檢查,77位患者(85%)接受了MRI檢查,有75位(82%)接受了EUS檢查。影像學檢查發現29例胰腺實質回聲增強(32%)、47例胰腺實質的彌漫性腫大(52%)以及23例胰腺占位(25%)。患者可有一處或多處胰腺實質的損傷,主胰管均發生了不同程度的病變。共有53例胰腺導管炎(58%)、38例主胰管節段性狹窄(42%)以及28例主胰管多發或長段狹窄。主胰管狹窄的發生與炎症有一定的關聯。

AIP初發的表現主要有:急性胰腺炎(n=73,80%),腹痛(n=10,11%),黃疸(n=6,7%)或者偶然診斷(2%)。所有患者並沒有發生嚴重的胰腺炎。19例AIP在IBD發生前發病(21%),23例患者同時發病(26%),另外有49名在IBD發生後發病(54%)。在AIP發病早于IBD的患者中,AIP一般在IBD發生前2.2±2.7年發病;對於IBD發病早于AIP的患者,一般AIP比IBD遲發生5.6±6.5年,其中,22名患者在IBD發生2年後患上AIP。

AIP主要採用激素治療,44名患者(48%)對激素有反應。5名患者(6%)由於有癌症可能接受了胰腺手術,42名患者(46%)由於良性病變接受了保守治療。

共有14名患者(15%)診斷為AIP合併膽管炎,其中1名為1型AIP,13名為2型AIP。所有膽管炎患者均對激素治療有反應。MRI檢查顯示5位元患者發生了膽管的不規則狹窄,EUS檢查示11名患者出現了膽管壁增厚的表現。

在平均5.7±4.9年的隨訪時間內,有31名患者(34%)出現了至少1次復發的情況。平均復發的時間為2.1±1.6年。14名患者出現了1次病情的復發,7名患者發生了2次復發,10位患者AIP復發超過了2次。復發的主要症狀有:急性胰腺炎(77%)、腹痛(23%)以及膽管炎(10%)。

18位患者(20%)患者對激素產生了依賴性,其中5位患者接受了硫唑嘌呤治療(UC=3,CD=2),並有4名獲得了痊癒。11名患者(12%)發展成為糖尿病,17名患者(19%)出現了胰腺外分泌功能受損。所有患者均沒有胰腺或結直腸腫瘤的發生。

硫唑嘌呤和5-ASA對於IBD和AIP患者的作用

20名IBD患者在診斷為AIP之前接受了硫唑嘌呤治療,並在AIP發病時即停止硫唑嘌呤治療。7名患者在AIP發病時開始不短於6個月的硫唑嘌呤治療,平均治療時間為28.7個月。這些病人都處於IBD活動期。9位患者在AIP發病後開始使用硫唑嘌呤,其中包括5名對AIP激素依賴的患者。沒有人因硫唑嘌呤引起了繼發胰腺症狀。

18名IBD患者在診斷為AIP之前接受了5氨基水楊酸治療,並在AIP發病時即停止5-ASA治療。20名患者在AIP發病時開始不短於3個月的5-ASA治療,平均治療時間為70個月。24名患者在AIP發病後開始使用5-ASA。

病例對照試驗

合併AIP的IBD患者與單純IBD患者之間的比較

從IBD的診斷時間來看,兩組間沒有顯著差異(p=0.96)。在單因素分析中,合併AIP的IBD患者較少有一級親屬患有IBD(p=0.045),並且有較多的患者接受了結腸切除術(p<0.0001)。在多因素方差分析中,結腸切除史與aip有顯著相關(or=6.5,[95%ci: 2.39-17.8],="" p=""><>

合併AIP的UC與單純UC患者之間的比較

根據單因素分析結果,合併AIP的UC患者較少有一級親屬有UC病史(p=0.032),也較少接受免疫抑制治療(p=0.042)。AIP與直腸炎(p=0.024)、結腸切除史(p=0.001)顯著相關。在多因素分析中,直腸受累(OR=2.9 [95%CI: 1.3- 6.3], p=0.007)以及結腸切除術(OR=7.1 [95%CI: 2.5-20], p=0.0003)均是與AIP相關的獨立因素。

合併AIP的CD與單純CD患者之間的比較

根據單因素分析結果,合併AIP的CD患者較少發生肛周疾病(p<><>

多因素分析顯示,與AIP顯著相關的獨立因素有:炎症表現(OR=6.7 [95%CI: 1.25-33.3], p=0.023)和結腸切除史(OR=27.8 [95%CI: 3.6-217], p=0.001)。肛周病變與不患AIP相關(OR=0.16 [95%CI: 0.03- 0.77], p=0.023)。合併AIP的CD患者未出現上消化道累及的病例。

討論

本文是目前所知最大的針對IBD合併AIP患者的研究,幾乎所有的研究物件都合併2型AIP(89/91)。根據2型AIP的ICDC標準,IBD與AIP之的很多共同症狀都是診斷標準之一。Hart等人最近報導發現確診為2型AIP的患者和患有IBD的可疑2型AIP患者,有相似的臨床表現以及疾病轉歸,他建議將併發IBD作為2型AIP的一個支持診斷標準。AIP的病理確診較難,可根據影像學的改變與胰腺腫瘤相鑒別,AIP往往不需要手術治療。EUS-FNA可幫助確診AIP。本研究中合併1型AIP的患者僅有2名,以往報導也較為少見。

流行病學資料顯示IBD合併AIP的患者發病年齡較早,性別上沒有顯著差異,與以往研究一致。在本研究中,急性胰腺炎是最常見的臨床表現(80%),其他研究也發現2型AIP患者比1型AIP較容易發生急性胰腺炎。Hart等人報導稱,2型AIP中有64%的患者發生了急性胰腺炎而1型AIP中僅有27%的急性胰腺炎發生率。值得一提的是,我們發現有約15%的病人發生了膽管炎,比以往文獻報導發生率更高。一般來說,膽管炎在1型AIP患者中較為常見,但也有研究報導與2型AIP相關。最近一項研究報導了5例自身免疫性膽管炎病例,其肝臟活檢組織中出現了顆粒狀上皮損傷,所有的患者通過激素治療獲得緩解,其中4名為IBD患者。本研究的不足之處在於,未取得膽管的病理標本,膽管炎僅由MRI或EUS診斷。但我們排除了由假瘤樣胰腺炎引起的膽管狹窄,這類疾病也會引起膽管炎樣的早期症狀,如管壁增厚、扭曲以及總膽管直徑改變等。此外,本研究所有的膽管炎患者均通過激素治療得到了緩解。

共有31名患者(34%)出現了1次以上的AIP復發,以往研究報導復發率為6~55%,並且1型比2型多。Mayo中心臨床研究報導,2型AIP的3年累計復發率是10.6%。本研究的復發率高於以往研究,但隨訪年限也較長(大於5年),並且接受胰腺手術較少。

本研究中觀察到了12%和19%的胰腺內分泌和外分泌功能受損,比以往研究報導的發生率較低。可能的原因一是因為以往研究囊括了1型和2型AIP,而1型AIP較容易發生糖尿病(40~70%);二是因為本研究中較少患者接受了胰腺手術,降低了胰腺功能受損的風險。

在5年的隨訪時間內沒有結直腸或胰腺腫瘤的發生。以往有AIP患者發生胰腺腫瘤的文獻報導,但是沒有顯著增加風險。一項日本的調查報導AIP患者中有0.8%的胰腺癌和1.7%的結直腸癌發生率。

在我們的研究中,有21%的病例中AIP發病早於IBD,與以往研究相似。在AIP診斷時,72%的患者處於IBD活動期,說明AIP發病時有全身的炎症反應。在本研究中,有2/3為UC患者,其餘1/3為CD患者,與以往研究結論一致。IBD和AIP會增加結腸切除術的風險,並且沒有發現時間上的偏倚,在抗TNF藥物問世前後,結腸切除術的發生率沒有顯著差異。

在UC患者中,多因素方差分析顯示,直腸炎和結腸切除術與AIP發生相關。Hart等人也報導UC合併AIP的患者有較高的結腸切除術發生率(43%)。在我們的研究中,所有的結腸切除術病例均出現在UC患者中。有2類UC患者較易發生AIP,分別是較輕的直腸病變和生物製劑治療無效的廣泛性活動性潰結。

CD合併AIP的患者炎症表現更加典型,相比不患AIP的對照組有較低的肛周疾病發生率和較高的結腸切除率。沒有報導稱病變部位與CD合併AIP的發生有相關性。

本文統計了大量IBD合併AIP患者的資料,並且首次比較了IBD合併AIP患者與單純IBD患者疾病表現上的差異。但同時也有一定的局限性。首先,本文是回顧性分析,存在一定的資料丟失。其次,AIP的病理診斷依據不足。此外,我們無法評估在同一時間內IBD患者的總數,因此AIP在IBD患者中的發病率無法得到確切的統計。Ueki等人最近報導稱,在日本AIP在UC和CD患者中的發生率分別為0.5%和0.3%。

結論

IBD合併AIP主要為2型自身免疫性胰腺炎。經過激素治療痊癒後,AIP有約34%的復發率。所有合併AIP的IBD患者中,有2/3為UC患者,1/3為CD患者。約20%的患者發生AIP早於IBD。UC合併AIP的患者病變部分較多累及直腸。CD合併AIP的患者大部分為非狹窄性、非穿孔性的病變。患者同時患有IBD和AIP有較高的結腸切除術發生率。

譯者簡介

俞陌桑,醫學博士,浙江大學醫學院附屬第一醫院消化內科醫師。主持浙江省衛生廳面上專案一項,參與發表SCI及核心期刊論文3篇

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