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前沿 | ESMO胃腸道治療重磅研究大盤點

2017年ESMO大會上公佈了很多重量級的研究, 其中胃腸道腫瘤的研究給現有治療方法帶來了很多挑戰, 新研究也給患者帶來更多治療方案的選擇, 新的治療方法也將進一步延長患者的生命, 患者可以用較短的治療時間達到同樣的治療效果等等, 這些對患者來說都有十分重要的意義。

下面, 就讓我們來看一看今年的ESMO大會上的胃腸道腫瘤領域的重磅研究都有哪些?

(1)KEYNOTE-059:派姆單抗(Pembrolizumab, 商品名:Keytruda)有望成為此前接受過2線或2線以上治療的轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌的治療新標準。

目前, 轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌三線或三線以上的治療並沒有標準治療選擇, 這些患者的腫瘤預期緩解率接近于0, 生存時間不到一年。 而KEYNOTE-059研究為這類患者開啟了一扇窗, 用PD-1抑制劑-派姆單抗治療, 患者腫瘤可以較大緩解。 9月23日, FDA也基於該試驗結果批准了, 派姆單抗作為腫瘤表達PD-L1的復發性局部晚期或轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療的新標準。

試驗設計

KEYNOTE-059分為3個組, 其中組1為此前經過2線以上化療的轉移性胃癌患者, 人數為259人, 這些患者接受派姆單抗單藥治療。 派姆單抗劑量為每3周200mg。

療效

截止2017年4月21日資料結束時, 中位元隨訪時間為6個月,

客觀緩解率為12%, 在PD-L1陽性患者中, 客觀緩解率(ORR)為16%, 在PD-L1陰性患者中, 客觀緩解率(ORR)為6%。

中位緩解持續時間為8.1個月, 中位無進展生存期(mPFS)為2個月, 中位總生存期(OS)為6個月。

不良反應

3-5級與治療相關的不良事件發生率為18%, 有7例(3%)患者因治療相關不良事件停藥和死亡。

結論

PD-1抑制劑-派姆單抗可作為三線或三線以上治療此前接受過治療的轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌的治療新標準。

(2)法國IDEA:用3個月奧沙利鉑/氟尿嘧啶為基礎的輔助化療方案治療III期結腸癌, 患者3年無病生存時間並不比用6個月的差。

III期結腸癌患者術後輔助化療的標準治療為含奧沙利鉑方案的6個月化療, 但由於奧沙利鉑治療相關的神經毒性隨著療程的延長會逐漸加重,

IDEA對3個月療程的療效與6個月進行了對比, 看縮短III期結腸癌術後輔助化療療程以降低化療相關毒副反應是否可行。

▲奧沙利鉑

試驗設計

IDEA研究匯總了6項隨機臨床試驗(TOSCA, SCOT, IDEA, C80702, HORG, ACHIEVE), 納入了12個國家的12834例III期結腸癌患者。 研究按1:1將患者隨機分為3個月化療組和6個月化療組。 化療方案為FOLFOX或CAPOX或FOLFOX+CAPOX, 並對患者按危險程度分為低危患者(也就是早期患者)和高危患者(也就是晚期患者)。 主要終點為無疾病生存時間(DFS)。

療效

①3個月療程組無病生存率劣於6個月療程組, 分別為74.6% vs. 75.5%;

②FOLFOX 3個月療程組的DFS時間劣於6個月療程組, 但CAPOX 3個月療程組的DFS時間卻並不劣於6個月療程組;

③早期(T1-3N1期)結腸癌患者3個月療程組的DFS時間並不劣於6個月療程組, 所以可以考慮選擇3個月療程的治療方案;晚期(T4或N2期)結腸癌患者, 3個月療程組的DFS時間劣於6個月療程組, 所以還是選擇6個月療程較好;

④無論FOLFOX或者CAPOX方案, 6個月療程組的2級-3級外周神經毒性都明顯高於3個月療程組。

結論

總之, 對於早期結直腸癌患者來說, 3個月療程療效與6個月相似, 但是神經毒性卻小了很多, 因此可以考慮採用3個月療程進行治療。 而對於晚期結直腸癌患者來說, 3個月療程的療效比不上6個月療程的, 因此還是選擇6個月療程較好。

(3)TRICOLORE:S-1+伊立替康+貝伐單抗一線治療轉移性結直腸癌, 療效並不比mFOLFOX6或CapeOX聯合貝伐單抗方案差。

背景

轉移性結直腸癌的標準治療方案為mFOLFOX6或 CapeOX聯合貝伐單抗。 但是有很多研究表明口服的氟尿嘧啶類藥物(如:S-1)+伊立替康(CPT-11)+貝伐單抗療效也很不錯, 因此S-1+CPT-11+貝伐單抗很有可能取代mFOLFOX6或 CapeOX聯合貝伐單抗成為轉移性結直腸癌的新一線治療選擇。 TRICOLORE研究就對S-1+CPT-11+貝伐單抗對比mFOLFOX6或 CapeOX聯合貝伐單抗的療效進行了比較, 結果發現, S-1+伊立替康+貝伐單抗, 療效並不比mFOLFOX6或CapeOX聯合貝伐單抗差。

▲氟尿嘧啶(S-1)

試驗設計

研究納入了487例接受過化療的轉移性結直腸癌患者,隨機接受mFOLFOX6或 CapeOX+貝伐單抗(對照組)或S-1+CPT-11+貝伐單抗(試驗組)(3周方案:貝伐單抗 7.5 mg/kg, CPT-11 150 mg/m2 d1,S-1 40-60 mg從第一天到第14天一天兩次,以21天為一個療程;4周方案:貝伐單抗 5 mg/kg, CPT-11 100 mg/m2 d1,d15,S-1 40−60 mg從第一天到第14天一天兩次,以28天為一個療程)治療。主要研究終點為無進展生存時間(PFS)。患者腫瘤RAS突變情況由樣本中心統一進行檢測。

療效

中位無進展生存期(PFS),對照組(常規化療+貝伐組)為10.8個月,試驗組(S-1+伊立替康+貝伐組)為14個月。RAS野生型患者中位PFS,對照組為11.6個月,試驗組15.9個月。RAS突變型患者中位PFS,對照組為9.3個月,試驗組11.3個月。

結論

S-1+CPT-11+Bmab治療轉移性結直腸癌,患者PFS並不比mFOLFOX6或 CapeOX聯合Bmab方案差,可能會成為mCRC的新的一線治療選擇。

(4)AIO-KRK0109:對於轉移性結直腸癌患者來說,一線用mFOLFOXIRI+帕尼單抗治療與用FOLFOXIRI相比,療效更好。

試驗設計

研究共包括兩個佇列,佇列1為不可切除的轉移性結直腸癌(mCRC)患者;佇列2為轉移灶有二次切除機會的mCRC患者。共有96例轉移性結直腸癌患者參與研究,這些患者按2:1隨機分為兩組,A組接受mFOLFOXIRI (奧沙利鉑 85mg/m2,伊立替康150mg/m2, 5-FU 3000mg/m2持續48h, LV 200mg/m2) +帕尼單抗(6mg/kg)治療,B組接受FOLFOXIRI(奧沙利鉑85mg/m2,伊立替康165mg/m2, 5-FU 3200mg/m2持續48h, LV 200mg/m2)治療,均治療兩周。主要研究終點是客觀緩解率,次要研究終點為疾病控制率和佇列2的二次切除率等。

療效

客觀緩解率(ORR),A組(聯合帕尼單抗組)為85.7%,大於B組(單純化療組)的54.5%;

疾病控制率(DCR),A組為96.8%,大於B組的78.8%。

佇列2中患者的二次切除率,A組為60%,B組為36.4%,提示mFOLFOXIRI聯合帕尼單抗可能提高患者接受二次根治手術的機會。

A組和B組腫瘤位於左半結腸者分別為53例(84.1%)和25例(75.8%),腫瘤位於右半結腸者分別為10例(15.9%)和6例(18.2%)。

ORR左半 vs.右半,A組為90.6% vs. 60.0%;B組為60.0% vs. 50%。A組患者左右半的有效率相差了30%,有顯著差異。而B組患者左右半有效率並沒有明顯差異。

ORR A組vs. B組,左半結腸患者為90.6% vs. 60.0%;右半結腸患者為60.0% vs. 50.0%。左半結腸患者用A組中的治療方案,效果比B組的好,但是右半結腸患者用A組或B組治療,效果差別不大。具體如下圖所示。

不良反應

3-5級嚴重不良反應發生率A組和B組分別為45.3%和24.2%。

結論

對於RAS野生型mCRC患者,一線用mFOLFOXIRI +帕尼單抗治療較FOLFOXIRI治療,患者腫瘤的緩解率和二次切除率都較高。

(5)PRODIGE 22:高危II、III期結腸癌患者術前採用FOLFOX 4或FOLFOX 4聯合西妥昔單抗治療是可行的。

術前進行新輔助化療對很多類型的腫瘤患者都有一定的好處,可以縮小患者的腫瘤,便於手術的進行。但是新輔助治療對結直腸癌患者是否有益目前尚不清楚。PRODIGE 22就對此進行了研究,結果發現,結直腸癌患者術前進行新輔助化療也是可行的。

試驗設計

研究納入了120例結腸癌患者,患者經腹盆CT掃描後隨機分為A、B、C三組,A組(手術+術後輔助化療組)接受手術治療及術後6個月的FOLFOX輔助化療,B組(新輔助化療組)先接受4週期的新輔助FOLFOX化療,再接受手術治療,然後是術後8週期的FOLFOX輔助化療。C組(新輔助化療+西妥昔單抗組)為RAS野生型患者,術前接受FOLFOX聯合西妥昔單抗治療,術後接受FOLFOX化療。

療效

A組(手術+術後輔助化療組)、B組(新輔助化療組)和C組(新輔助化療+西妥昔單抗組)病理緩解率分別為7.7% vs 44.2% vs 6.3%。

腫瘤完全切除率,術前治療組(B組和C組)為95%,對照組為98%。

不良反應

A組、B組和C組嚴重術後併發症的發生率分別為13.7% vs 8.2% vs 14.3%,沒有明顯差異。

結論

對於可切除的局部晚期結腸癌患者,術前給予FOLFOX方案新輔助是可行的,腫瘤縮小較多,並且毒性/併發症可接受。

(6)PRODIGE 18:貝伐單抗聯合化療治療KRAS野生型轉移性結直腸癌,患者疾病進展後採用二線化療聯合貝伐單抗,效果比化療聯合西妥昔單抗好。

研究納入了133例經貝伐單抗+5-FU+奧沙利鉑或伊立替康治療後進展的KRAS野生型轉移性結直腸癌(mCRC)患者,隨機分為A組(FOLFIRI或 mFOLFOX6聯合貝伐單抗)或B組(FOLFIRI或 mFOLFOX6聯合西妥昔單抗)。

療效

4個月時的無進展生存率,A組(化療+貝伐組)和B組(化療+西妥昔組)分別為80.3%和66.7%。

中位無進展生存期(PFS),A組為7.1個月,B組為5.6個月。

中位總生存期(OS),A組為15.8個月,B組為10.4個月。

▲左圖為總生存期,右圖為無進展生存期。藍色為A組(化療+貝伐單抗組),紅色為B組(化療+西妥昔單抗組)。

81例患者為RAS(KRAS和NRAS)野生型。RAS野生型患者中位無進展生存期(PFS),A組和B組分別為7.8個月和5.6個月;中位總生存期(OS)分別為21.0個月和10.7個月。

73例患者為三陰性患者(KRAS, NRAS, BRAF均為陰性),中位PFS,A組和B組分別為8.2個月和5.7個月;中位OS分別為21.1個月和12.6個月。

結論

對於RAS野生型mCRC患者一線化療+Bev治療失敗後,使用二線化療聯合Bev繼續治療效果比化療聯合西妥昔單抗要好。

今年ESMO上公佈的胃腸道腫瘤的研究,有的可能改變一線治療方案,比如:轉移性結直腸癌患者一線用mFOLFOXIRI+帕尼單抗治療與用FOLFOXIRI相比,療效更好;S-1+伊立替康+貝伐單抗一線治療轉移性結直腸癌,療效並不比mFOLFOX6或CapeOX聯合貝伐單抗方案差。有的對目前的治療方案進行了改進,比如:3個月的奧沙利鉑/氟尿嘧啶為基礎的輔助化療方案治療III期結腸癌,患者3年無病生存時間並不比6個月的差。也有的開闢了一種新的治療方法,比如:用PD-1抑制劑-派姆單抗治療此前接受過3線以上治療的轉移性胃癌,患者腫瘤可獲得較大緩解;高危II、III期結腸癌患者術前採用FOLFOX 4或FOLFOX 4聯合西妥昔單抗治療是可行的。總之,這些治療方法都在一步一步改善患者的生活品質,延長患者的生命長度,隨著科學的發展,癌症已變得不再可怕,消滅腫瘤或者“與癌共存”將會越來越成為一種生活的常態。

試驗設計

研究納入了487例接受過化療的轉移性結直腸癌患者,隨機接受mFOLFOX6或 CapeOX+貝伐單抗(對照組)或S-1+CPT-11+貝伐單抗(試驗組)(3周方案:貝伐單抗 7.5 mg/kg, CPT-11 150 mg/m2 d1,S-1 40-60 mg從第一天到第14天一天兩次,以21天為一個療程;4周方案:貝伐單抗 5 mg/kg, CPT-11 100 mg/m2 d1,d15,S-1 40−60 mg從第一天到第14天一天兩次,以28天為一個療程)治療。主要研究終點為無進展生存時間(PFS)。患者腫瘤RAS突變情況由樣本中心統一進行檢測。

療效

中位無進展生存期(PFS),對照組(常規化療+貝伐組)為10.8個月,試驗組(S-1+伊立替康+貝伐組)為14個月。RAS野生型患者中位PFS,對照組為11.6個月,試驗組15.9個月。RAS突變型患者中位PFS,對照組為9.3個月,試驗組11.3個月。

結論

S-1+CPT-11+Bmab治療轉移性結直腸癌,患者PFS並不比mFOLFOX6或 CapeOX聯合Bmab方案差,可能會成為mCRC的新的一線治療選擇。

(4)AIO-KRK0109:對於轉移性結直腸癌患者來說,一線用mFOLFOXIRI+帕尼單抗治療與用FOLFOXIRI相比,療效更好。

試驗設計

研究共包括兩個佇列,佇列1為不可切除的轉移性結直腸癌(mCRC)患者;佇列2為轉移灶有二次切除機會的mCRC患者。共有96例轉移性結直腸癌患者參與研究,這些患者按2:1隨機分為兩組,A組接受mFOLFOXIRI (奧沙利鉑 85mg/m2,伊立替康150mg/m2, 5-FU 3000mg/m2持續48h, LV 200mg/m2) +帕尼單抗(6mg/kg)治療,B組接受FOLFOXIRI(奧沙利鉑85mg/m2,伊立替康165mg/m2, 5-FU 3200mg/m2持續48h, LV 200mg/m2)治療,均治療兩周。主要研究終點是客觀緩解率,次要研究終點為疾病控制率和佇列2的二次切除率等。

療效

客觀緩解率(ORR),A組(聯合帕尼單抗組)為85.7%,大於B組(單純化療組)的54.5%;

疾病控制率(DCR),A組為96.8%,大於B組的78.8%。

佇列2中患者的二次切除率,A組為60%,B組為36.4%,提示mFOLFOXIRI聯合帕尼單抗可能提高患者接受二次根治手術的機會。

A組和B組腫瘤位於左半結腸者分別為53例(84.1%)和25例(75.8%),腫瘤位於右半結腸者分別為10例(15.9%)和6例(18.2%)。

ORR左半 vs.右半,A組為90.6% vs. 60.0%;B組為60.0% vs. 50%。A組患者左右半的有效率相差了30%,有顯著差異。而B組患者左右半有效率並沒有明顯差異。

ORR A組vs. B組,左半結腸患者為90.6% vs. 60.0%;右半結腸患者為60.0% vs. 50.0%。左半結腸患者用A組中的治療方案,效果比B組的好,但是右半結腸患者用A組或B組治療,效果差別不大。具體如下圖所示。

不良反應

3-5級嚴重不良反應發生率A組和B組分別為45.3%和24.2%。

結論

對於RAS野生型mCRC患者,一線用mFOLFOXIRI +帕尼單抗治療較FOLFOXIRI治療,患者腫瘤的緩解率和二次切除率都較高。

(5)PRODIGE 22:高危II、III期結腸癌患者術前採用FOLFOX 4或FOLFOX 4聯合西妥昔單抗治療是可行的。

術前進行新輔助化療對很多類型的腫瘤患者都有一定的好處,可以縮小患者的腫瘤,便於手術的進行。但是新輔助治療對結直腸癌患者是否有益目前尚不清楚。PRODIGE 22就對此進行了研究,結果發現,結直腸癌患者術前進行新輔助化療也是可行的。

試驗設計

研究納入了120例結腸癌患者,患者經腹盆CT掃描後隨機分為A、B、C三組,A組(手術+術後輔助化療組)接受手術治療及術後6個月的FOLFOX輔助化療,B組(新輔助化療組)先接受4週期的新輔助FOLFOX化療,再接受手術治療,然後是術後8週期的FOLFOX輔助化療。C組(新輔助化療+西妥昔單抗組)為RAS野生型患者,術前接受FOLFOX聯合西妥昔單抗治療,術後接受FOLFOX化療。

療效

A組(手術+術後輔助化療組)、B組(新輔助化療組)和C組(新輔助化療+西妥昔單抗組)病理緩解率分別為7.7% vs 44.2% vs 6.3%。

腫瘤完全切除率,術前治療組(B組和C組)為95%,對照組為98%。

不良反應

A組、B組和C組嚴重術後併發症的發生率分別為13.7% vs 8.2% vs 14.3%,沒有明顯差異。

結論

對於可切除的局部晚期結腸癌患者,術前給予FOLFOX方案新輔助是可行的,腫瘤縮小較多,並且毒性/併發症可接受。

(6)PRODIGE 18:貝伐單抗聯合化療治療KRAS野生型轉移性結直腸癌,患者疾病進展後採用二線化療聯合貝伐單抗,效果比化療聯合西妥昔單抗好。

研究納入了133例經貝伐單抗+5-FU+奧沙利鉑或伊立替康治療後進展的KRAS野生型轉移性結直腸癌(mCRC)患者,隨機分為A組(FOLFIRI或 mFOLFOX6聯合貝伐單抗)或B組(FOLFIRI或 mFOLFOX6聯合西妥昔單抗)。

療效

4個月時的無進展生存率,A組(化療+貝伐組)和B組(化療+西妥昔組)分別為80.3%和66.7%。

中位無進展生存期(PFS),A組為7.1個月,B組為5.6個月。

中位總生存期(OS),A組為15.8個月,B組為10.4個月。

▲左圖為總生存期,右圖為無進展生存期。藍色為A組(化療+貝伐單抗組),紅色為B組(化療+西妥昔單抗組)。

81例患者為RAS(KRAS和NRAS)野生型。RAS野生型患者中位無進展生存期(PFS),A組和B組分別為7.8個月和5.6個月;中位總生存期(OS)分別為21.0個月和10.7個月。

73例患者為三陰性患者(KRAS, NRAS, BRAF均為陰性),中位PFS,A組和B組分別為8.2個月和5.7個月;中位OS分別為21.1個月和12.6個月。

結論

對於RAS野生型mCRC患者一線化療+Bev治療失敗後,使用二線化療聯合Bev繼續治療效果比化療聯合西妥昔單抗要好。

今年ESMO上公佈的胃腸道腫瘤的研究,有的可能改變一線治療方案,比如:轉移性結直腸癌患者一線用mFOLFOXIRI+帕尼單抗治療與用FOLFOXIRI相比,療效更好;S-1+伊立替康+貝伐單抗一線治療轉移性結直腸癌,療效並不比mFOLFOX6或CapeOX聯合貝伐單抗方案差。有的對目前的治療方案進行了改進,比如:3個月的奧沙利鉑/氟尿嘧啶為基礎的輔助化療方案治療III期結腸癌,患者3年無病生存時間並不比6個月的差。也有的開闢了一種新的治療方法,比如:用PD-1抑制劑-派姆單抗治療此前接受過3線以上治療的轉移性胃癌,患者腫瘤可獲得較大緩解;高危II、III期結腸癌患者術前採用FOLFOX 4或FOLFOX 4聯合西妥昔單抗治療是可行的。總之,這些治療方法都在一步一步改善患者的生活品質,延長患者的生命長度,隨著科學的發展,癌症已變得不再可怕,消滅腫瘤或者“與癌共存”將會越來越成為一種生活的常態。

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